Nat rev Cardiol：心脏复建细胞治疗综述

【编者按】心衰死亡率日益上升，而心衰疗法不尽如人意，为此，人们急剧探索着新的疗法方式。再次造疗法看来给我们造并成了了新的曙光，目同一时时有为止，心血管疟疾再次造疗法脊椎动物科学研究在患儿血管破损后立即切除脱梗胞膜，以接下来连续性动脉瘤血管病或结核心力心肌梗塞的发生接下来发展。

世界而言，已有仅千名患儿接受致病脱梗胞膜疗法，在此之同一时时有也已感叹明脱梗胞膜疗法的安全可行连续性、假定的误四区以及疗法构建方式而。III期药理学实验的进行将实质连续性表明梗胞膜再次造医疗卫生的内涵并化解并成功过渡到药理学实践的障碍。

但是，梗胞膜疗法假定局限连续性，主要包括梗胞膜类型不明确，梗胞膜程序中都多样连续性以及致病脱梗胞膜功能敏感连续性等。本文说明了了“第一代”脱梗胞膜疗法脊椎动物科学研究经验，并强调了脱梗胞膜化学合并成和双生子定向分化并成绕过心血管疟疾“第二代”脱梗胞膜疗法接下来发展总体的进展。

书评：

多能脱梗胞膜应用于心血管疟疾再次造疗法已有10余年的历史，多年来典范与药理学脊椎动物科学研究经验，脱梗胞膜分立、生长和搬运进展，脱梗胞膜疗法安全连续性和疗法有助于的脊椎动物科学研究以及心衰患儿逐年上涨等各种因素使得再次造疗法应用颇受欢迎。

人口老龄化，诊断和疗法高度的有所设为善决定了心衰在此之同一时时有的流行病学特征。目同一时时有为止，全年心衰死亡率已超过感吃惊的以往，每年瓣膜相关死亡仅超过2000万。脱代偿心衰是患儿重复使用入院的主要各种因素，世界每年脱代偿心衰疗法花费大幅提高1200亿美元，5年死亡率50%大概。

心衰是一种进展恶连续性肿瘤，尽管β阻滞剂、ACEI和醛固酮介导拮抗剂等药物疗法和瓣膜同步化疗法以及左室辅助控制器等器材疗法减少心衰死亡率，有所设为善患儿家庭低质幅度，但是对于终末期心衰患儿而言，瓣膜再次生才是唯一适当疗法方式，然而，全世界范围内瓣膜再次生ADP匮乏仍是更大障碍。

在此之同一时时有，梗胞膜再次造疗法的主要主旨在于上升标准规范疗法典范上的想得到，为此，梗胞膜疗法集中都在两大应用：急连续性血管梗死瓣膜受保护疗法和慢连续性动脉瘤瓣膜病瓣膜完全恢复疗法。瓣膜受保护疗法主旨受限血管缺血破损，而对于心衰患儿，梗胞膜再次造疗法主旨保持完全一致正常血管功能。

关于恶连续性肿瘤来源单个核脱梗胞膜（BMMNCs）的众感叹纷纭，早先药理学试用效果感倍受鼓舞，北美进行的大多仅脊椎动物科学研究也暗示BMMNCs对急连续性心梗和结核心衰其所，但在无论如何的2-3年，英美两国大型药理学脊椎动物科学研究暗示BMMNCs对急连续性心梗或结核心衰均无益。这些背道而驰的正确性使人们对BMMNCs，或者更实质连续性感叹是脱梗胞膜作为再次造疗法工具诱发了质疑。

随着对恶连续性肿瘤等非必需连续性有四组织梗胞膜并成分的侧重明了，去除非再次造梗胞膜和倍增很强多功能特连续性梗胞膜的新关键技术再次次开辟，再次造疗法术语有助于也再次次忽略，即从这样一来梗胞膜收到再次造现像的假设转变为梗胞膜疗法依赖对面增生现像的学感叹。

再次造医疗卫生应用不再次严格定义为梗胞膜疗法，已扩张到包含以完全恢复有四组织再次造譬如感叹每一次为主旨的分析方法方法。相应地，有四组织工程、原子药物或等位基因疗法已赢取进行，这些关键技术单独或倡议脱梗胞膜疗法用于超过有四组织再次造的主旨。脊椎动物科学研究其他部门也已不复存在梗胞膜搬运诱导再次造术语，进而渴望原子和梗胞膜脊椎动物倡议疗法以及增强梗胞膜搬运的脊椎动物工程，以超过梗胞膜自由再次造或构建新生肝脏内部结构典范。

脱梗胞膜脊椎动物科学本身也获得了长足的飞跃，比如在梗胞膜的收集、分立和倍增总体以及梗胞膜再次生同一时时有构建脱梗胞膜再次造潜能假设等。

本文批判连续性指标 “第一代”BMMNCs疗法的药理学实验以及向着疗法瓣膜疟疾药理学实验最后阶段和出乎意料稳步同一时时有行的脱梗胞膜平台的接下来发展。另外，本文还阐述了梗胞膜疗法转至药理学实践的复杂程度，并概述有可能设为造再次造针灸的关键技术。

再次造有助于图：再次生梗胞膜通过这样一来和时有接唯一可诱导有四组织再次造

第一代梗胞膜疗法:

典范脊椎动物科学研究早先暗示BMMNCs在疗法急连续性心梗很强脊椎动物活连续性，脱梗胞膜可以分化沦为血管梗胞膜和内皮梗胞膜，这些分化并成而来的梗胞膜主要位处梗死交界四区，并且在瓣膜梗死四区诱发新的一般而言有四组织。尸检报告也高亮恶连续性肿瘤再次生患儿假定恶连续性肿瘤源连续性瓣膜四组梗胞膜。

这些脊椎动物科学研究断定促并成了所谓的“第一代”梗胞膜疗法，即双生子非必需连续性BMMNCs登上瓣膜病疗法舞台。让我们一起总结一下动脉瘤瓣膜病“第一代”梗胞膜再次造疗法脊椎动物科学研究（表一）。

脊椎动物科学研究

人仅

梗胞膜来源

梗胞膜获取

梗胞膜搬运

随访工具

射血分仅忽略

获取一段时时有

唯一可

梗胞膜仅目

心梗实验

TOPCARE-

AMI

(2002)

20

恶连续性肿瘤分立出

3天

同一时时有列腺癌内切除（3次每次10ml）

7.3 × 106

左室并成像

无忽略/阳连续性

BOOST

(2004)

60

恶连续性肿瘤分立出

5天

同一时时有列腺癌内切除（4或5次接下来2-4分钟）

2.40× 109

MRI

阳连续性

REPAIR-

AMI

(2006)

204

恶连续性肿瘤分立出

3-6天

同一时时有列腺癌内切除

1.98× 108

左室并成像

阳连续性

Leuven-

AMI

(2006)

67

恶连续性肿瘤分立出

24小时

同一时时有列腺癌内切除（2-3分钟内切除3次）

4.80× 108

MRI

无忽略

ASTAMI

(2006)

97

恶连续性肿瘤分立出

4-7天

同一时时有列腺癌内切除

6.80× 107

CT (SPECT)

无忽略

FINCELL

(2008)

80

恶连续性肿瘤分立出

PCI当日午夜

同一时时有列腺癌内切除

3.60× 109

超声

阳连续性

HEBE

(2011)

200

恶连续性肿瘤分立出

同一时时有列腺癌内切除3次切除接下来3分钟

2.96× 108

MRI

无忽略

TIME

(2012)

120

恶连续性肿瘤分立出

3或7天

同一时时有列腺癌内切除（6次切除每次5ml）

1.50× 108

MRI

无忽略

Late-TIME

(2011)

87

恶连续性肿瘤分立出

2-3周

同一时时有列腺癌内切除（同上）

1.50× 108

MRI

无忽略

结核心衰实验

TOPCARE-

CHD

(2006)

92

BMMNCs或反应器四组梗胞膜（CPCs）

心梗后3个翌年

同一时时有列腺癌内切除（3次切除每次10ml）

BMMNCs:

2.1 × 108

CPCs:

2.2 × 107

双对称左室并成像

阳连续性/无忽略

FOCUS-

CCTRN

(2012)

92

BMMNCs

不明

同一时时有列腺癌内切除（15次切除每次0.2ml）

1.00× 108

CT (SPECT)

无忽略

第一代BMMNCs批判连续性分析方法

大多仅BMMNCs脊椎动物科学研究指标基于急连续性心梗后左室射血分仅（LVEF）忽略，而LVEF作为急连续性心梗后心功能测定当前对假设近十年肾功能效能不足，大多仅患儿心梗后心功能的四组织完全恢复一定以往，也因此有可能减弱了梗胞膜疗法想得到。

与小原子药物或脊椎动物制剂有所不同，梗胞膜疗法术语在于搬运生存者的有功能的既有以超过药理学。在此之同一时时有致病脱梗胞膜疗法不足以操纵低质幅度，保障完全一致的脊椎动物学活连续性。因此，均而言，转用同种异体脱梗胞膜或祖梗胞膜更有利于操纵，因为这些梗胞膜可以进行严格的低质幅度操纵和功能结果表明都。

异体脱梗胞膜致病原连续性仍假定引起争议。考虑到致病诱导梗胞膜拔除的有几率，异体脱梗胞膜脊椎动物活连续性需要是短暂的，反复输注有可能造并成了引来致病催化，另外需进一步平衡诱发催化连续性抗原造并成了的风险。而致病脱梗胞膜不假定致病催化情况，但是只能低质幅度操纵和潜能结果表明都。目同一时时有为止BMMNCs脊椎动物科学研究都转用致病脱梗胞膜搬运方式，但是在梗胞膜分立、孵育、适配和搬运梗胞膜仅总体均假定很大差异。另外，在此之同一时时有尚无针对“第一代”BMMNCs再次造潜能的适当指标方式 。

为了适当比较脱梗胞膜疗法想得到，在低质幅度操纵法例、操作步骤标准规范、潜能指标和释放标准规范等总体不应完全一致。基于北美药理学实验经验，CCTRN在英美两国进行了符合上述标准规范的BMMNCs实验，但脊椎动物科学研究结果并不如人意。

TIME脊椎动物科学研究、Late-TIME脊椎动物科学研究和FOCUS-CCTRN脊椎动物科学研究均暗示分立的BMMNCs疗法急连续性、亚急连续性或慢连续性动脉瘤血管病均未有所设为善血管功能。但是，这些脊椎动物科学研究中都梗胞膜程序中都叫作REPAIR-AMI脊椎动物科学研究，人们心中要问末期实验中都梗胞膜疗法减少死亡率、血管破损以及急连续性心梗后结核心衰死亡率是否由于BMMNCs有所不同对面增生作用。这一情况显然可以从BAMIIII期实验赢取答案。

如果BAMIIII期实验结果阳连续性，我们显然可以指出标准规范疗法上倡议梗胞膜疗法上升急连续性心梗后生存率。但是，回过头来看，第一代BMMNCs疗法脊椎动物科学研究误解了我们对脱梗胞膜关键技术疗法内涵的理解，但这些20世纪实验的分析方法方法敏感连续性为更实质连续性构建构建了典范，另外，技术方式关键技术接下来发展和脊椎动物标记物的断定都有可能使梗胞膜疗法想得到最大限度。

化学合并成脱梗胞膜疗法:

化学合并成的四组梗胞膜或脱梗胞膜使再次造针灸超越了BMMNC范畴，梗胞膜化学合并成通过梗胞膜外层标记分选出甲基化梗胞膜双生子。化学合并成梗胞膜用于再次造疗法有助于消除脊椎动物敏感连续性，为探测梗胞膜功能透过了机遇。另外，化学合并成脱梗胞膜有可能因清楚了“氮气”梗胞膜亚群而上升修整潜能。在此之同一时时有化学合并成梗胞膜主要有两种：人时有充质脱梗胞膜（hMSC）和CD34+内皮四组梗胞膜（EPCs），主要用于疗法慢连续性瓣膜病。

“将来”脱梗胞膜疗法

“将来”脱梗胞膜疗法指的是搬运梗胞膜来自靶肝脏（本文中都即为瓣膜）或双生子定向分化并成，从而构建最构建疗法缺陷有四组织。接下来，让我们一起求学动脉瘤瓣膜病化学合并成梗胞膜和“将来”脱梗胞膜再次造疗法脊椎动物科学研究

脊椎动物科学研究

人仅

梗胞膜来源

梗胞膜收集

梗胞膜搬运

随访工具

药理学（最终前提）

梗胞膜的网络

唯一可

梗胞膜仅目

化学合并成梗胞膜脊椎动物科学研究

ACT34-

CMI

(2011)

168

反应器CD34+

EPCs

5天粒梗胞膜小山诱导突变疗法

NOGA®瓣膜导航关键技术

1.0×105-5.0×105/kg

IVRS

心绞痛发生振幅大大降低

POSEIDON

(2012)

31

恶连续性肿瘤来源hMSCs

指导4-5周

Biocardia™球状输注导管

2.0×107-2.0 × 108

瓣膜CT

中都连续性（射血分仅）

“将来”脱梗胞膜脊椎动物科学研究

SCIPIO

(2011)

16

SCFR+ 瓣膜脱梗胞膜

同一时时有列腺癌桥梁术后4个翌年

同一时时有列腺癌内切除4次接下来3分钟

5.0×105-1.0 × 106

超声

阳连续性

CADUCEUS

(2012)

31

Cardiospheres（球形内部结构脱梗胞膜）

有四组织抽样36天内

同一时时有列腺癌内切除3次接下来15分钟

1.3 × 107 -2.5 × 107

瓣膜MRI

无变化

C-CURE

(2013)

45

心源连续性 hMSCs

指导4-6周，驱使恶连续性肿瘤源hMSCs

NOGA®驱使射

6.0 × 108 -1.2 × 109

超声

阳连续性（CHART-1和CHART-2 ）

断定修整为数众多:

脱梗胞膜或四组梗胞膜在再次造潜能总体有很强的可塑连续性和克隆连续性，为了更好地修整受损瓣膜，脱梗胞膜脊椎动物制剂需要与再次生微环境市场竞争，甚至制胜病理环境。适当有所设为善血管微环境可以提高梗胞膜疗法 。另外，立即和处理方式介导肝脏对于脱梗胞膜治果而言与充分理解再次生脊椎动物制剂值得注意极其重要。

瓣膜再次造疗法的并成功将在于接下来发展针对特定患儿的高甲基化疗法，而“将来”脱梗胞膜关键技术正是连接起来并成功的至关极其重要的一步。将来梗胞膜疗法构建只能明了梗胞膜浓度时有交互作用，梗胞膜扣留以及如何在有四组织高度调整微环境。我们的脊椎动物科学研究已转向“将来”脱梗胞膜关键技术，为了保障药理学最佳，建立脊椎动物断定和典范基本术语来样品新脊椎动物制剂的再次造潜能充满信心。

非梗胞膜再次造:

由于梗胞膜浓度和瓣膜修整其所之时有很难明确的关系，对面增生或内增生有助于有可能是梗胞膜再次造的主要唯一可。根据这一学感叹，可以指出再次生脱梗胞膜是装有梗胞膜突变和酪氨酸的装入，并且释放这些突变调节血管微环境形并成再次造催化。在此之同一时时有，典范脊椎动物科学研究已暗示酪氨酸加强梗胞膜再次造。但是，心血管修整生理每一次远不止一个或两个酪氨酸，而是通过多条唯一可协同作用构建的。

酪氨酸疗法

1998年，有脊椎动物科学研究引述这样一来切除解码血管内皮酪氨酸（ VEGF）的DNA梗胞核有所设为善瓣膜血流，并大大降低心绞痛症状。同年，脊椎动物科学研究暗示FGF加强血管再次造。但是，许多实验暗示血管新生疗法有限。尽管这些实验中都有大部分针对身体状况复杂和终末期心血管疟疾，有可能掩盖了疗法潜在想得到，但不管怎样，对于酪氨酸还有待实质连续性脊椎动物科学研究来感叹明。

趋化疗法

其它非梗胞膜疗法聚焦在从内生池水召集脱梗胞膜或祖梗胞膜收到血管修整。脊椎动物科学研究暗示GCSF或粒梗胞膜-巨噬梗胞膜小山诱导突变（ GM-CSF）诱导恶连续性肿瘤源连续性脱梗胞膜移转到到外周反应器，但是这些梗胞膜突变并很难明确有所设为善动脉瘤血管病功能的论据。

另外一条招募高度集中都脱梗胞膜的唯一可就是针对CXCR4–SDF-1轴。典范脊椎动物科学研究暗示外源连续性SDF-1可以移转到恶连续性肿瘤内CXCR4+梗胞膜，有有利于疗法小鼠慢连续性动脉瘤血管病。药理学脊椎动物科学研究暗示，心内膜切除解码SDF-1的DNA梗胞核有所设为善动脉瘤心衰患儿6分钟步行相距和家庭低质幅度。也有脊椎动物科学研究暗示急连续性心梗转用CXCR4抑制剂疗法阻断SDF-1信号通路有所设为善缺血再次浇小鼠完全恢复。因此，掌控一段时时有点至关极其重要。见到平衡瓣膜破损后瘙痒、瓣膜受保护和再次造的原子有可能沦为新的疗法小分子。

细胞内疗法:

脱梗胞膜和非梗胞膜脊椎动物制剂搬运适配是梗胞膜再次造疗法的极其重要四组并成部分。为了保障梗胞膜在血管有四组织最大以往保持完全一致，新的分析方法方法应运而生，即赋予细胞内商科特连续性，使梗胞膜和突变颇为贴近前提有四组织。脊椎动物科学研究其他部门已在梗胞膜和有四组织高度脊椎动物科学研究脱梗胞膜悬浮在梗胞膜外细胞内驱使瓣膜分化并成，并且为整合到宿主血管透过嫁接的潜能。

有脊椎动物科学研究引述细胞内中都同时藏匿在脱梗胞膜和酪氨酸可以加强脱梗胞膜分化沦为一般而言血管梗胞膜。另外，金薄膜复合材料或附加电场等可以增强一般而言血管梗胞膜空时有四组并成。这些新关键技术在爬虫类高度安全适当连续性赢取实验者，但是，这些关键技术以及潜在疗法内涵，只能在大爬虫类或人类脊椎动物科学研究中都实质连续性脊椎动物科学研究。

这样一来诱导瓣膜发育:

脊椎动物科学研究引述，受精卵脱梗胞膜（ESCs）拥有零碎脱梗胞膜表型，可以作为瓣膜发育基本术语。通过头骨型态生并成蛋白2（BMP-2）和阶段甲基化受精卵复合物（SSEA）必需的梗胞膜类型，显然可以构建从典范到药理学疗法。另外，模仿ESC表型显然可以疗法结节病。

另一种新的血管再次造化解方案为将瓣膜并成纤维梗胞膜转变为一般而言血管梗胞膜。典范脊椎动物科学研究暗示通过制胜录病毒诱导的等位基因搬运可以将梗死瘢痕中都的并成纤维梗胞膜分化沦为一般而言血管梗胞膜。尽管制胜录病毒受限了该化解方案这样一来转至药理学，但分析方法方法有可能为动脉瘤血管病纤维血管再次造绘制了蓝图。

随着心血管再次造针灸协调发展接下来发展和创新，甲基化针对血管破损受保护和心衰肝脏修整的关键技术规模将会实质连续性壮大。

篇章：

再次造针灸新纪元即将到来，无论如何十年的接下来发展为再次造针灸的回头开创了典范。20世纪“第一代”脱梗胞膜疗法暗示在急连续性破损和肝脏心肌梗塞情况均可以将梗胞膜适当搬运至血管。另外，典范和药理学脊椎动物科学研究仍然设为又进了对瓣膜固有再次造潜能以及脱梗胞膜这样一来影响再次造有助于的交往。但是，梗胞膜收集一段时时有、低质幅度操纵等交往的匮乏形并成了梗胞膜并成功再次生的障碍。

“将来”脱梗胞膜疗法构建了梗胞膜化学合并成、梗胞膜来源以及梗胞膜催化的构建，并且在II期药理学实验中都展现出想得到论据。随着瓣膜再次造典范以及血管破损和修整每一次中都微环境忽略等交往的上升，梗胞膜疗法疗法疟疾类型有可能更加局限化。

一些脊椎动物科学研究暗示梗胞膜幅度和药理学肾功能之时有假定一般而言，因此明确脱梗胞膜疗法浓度和特征更为极其重要。双生子定向分化并成是“将来”梗胞膜疗法的极其重要总体，有可能构建安全最大限度。I期和II期药理学实验也表明了这一点。

随着梗胞膜疗法应用的接下来发展，新的再次造形式开始声名大噪。现代化疗法方式集梗胞膜、等位基因、原子和脊椎动物工程关键技术于主体，以化解再次造应用的脊椎动物复杂程度。

脊椎动物制剂和脱梗胞膜疗法通常用于减缓重建和；也修整每一次，疗法类风湿恶连续性肿瘤或大大降低连续性疟疾关节疟疾患儿疼痛，为梗胞膜疗法应用于瓣膜病学发端了自始。尽管瓣膜再次造的将来只能实质连续性脊椎动物科学研究和新断定作为担保，但无论如何的脊椎动物科学研究经验为治愈医疗卫生理念开创了典范。

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